Welche Rolle spielen Enzyme bei CBD?

Cannabidiol ist eine sichere, nicht berauschende und nicht süchtig machende Cannabisverbindung mit bedeutenden therapeutischen Eigenschaften, aber Wechselwirkungen zwischen CBD und Arzneimitteln können in einigen Fällen problematisch sein.

CBD und andere pflanzliche Cannabinoide können potenziell mit vielen Arzneimitteln interagieren, indem sie die Aktivität von Cytochrom P450, einer Familie von Leberenzymen, hemmen. Diese wichtige Enzymgruppe verstoffwechselt die meisten Medikamente, die wir konsumieren, darunter mehr als 60 Prozent der vermarkteten Medikamente.

Bei ausreichender Dosierung deaktiviert CBD vorübergehend die Cytochrom-P450-Enzyme und verändert dadurch die Art und Weise, wie wir eine Vielzahl von Verbindungen verstoffwechseln, einschließlich Tetrahydrocannabinol (THC), das den Rausch verursacht, für den Cannabis bekannt ist.

THC verstoffwechseln

Wenn THC oder eine andere fremde Verbindung in den Körper gelangt, wird sie verstoffwechselt. Dieser Prozess ist im Allgemeinen sehr kompliziert. Die richtige Verstoffwechselung kann mehrere molekulare Wege und verschiedene Enzyme beinhalten, die es dem Körper ermöglichen, die Verbindung loszuwerden (oft geschieht dies, indem der ursprünglichen Verbindung etwas hinzugefügt wird). Der Stoffwechsel kann aber auch bedeuten, dass eine Verbindung in ein einfacheres Molekül zerlegt wird, das der Körper dann verwendet.

Die Produkte des Stoffwechsels eines Arzneimittels werden als Metaboliten bezeichnet. Diese Metaboliten können ganz andere Eigenschaften haben als die ursprüngliche Droge. Ethanol zum Beispiel verdankt einige seiner Wirkungen, einschließlich eines Großteils des Katers, seinem zweistufigen Stoffwechsel. Die Anhäufung von Acetaldehyd in der Leber - Ethanol wird zunächst in Acetaldehyd und dann in Essigsäure umgewandelt - ist ein Hauptgrund für die Lebergiftigkeit von Ethanol und die Übelkeit und das Erbrechen, die durch übermäßigen Konsum verursacht werden.

Die THC-Metaboliten tragen erheblich zu den Auswirkungen des Cannabiskonsums bei. Elf-Hydroxy-THC (11-OH-THC) beispielsweise ist ein THC-Metabolit, der den CB1-Cannabinoidrezeptor im Gehirn aktiviert und einen stärkeren Rausch hervorruft als THC selbst. Das bedeutet, dass der körpereigene Metabolismus von THC dessen Wirkung verstärken kann.

Cytochrom-P450-Enzyme tragen zum Stoffwechsel von Drogen bei, indem sie diese oxidieren, was im Allgemeinen bedeutet, dass sie ein Sauerstoffatom in die Molekularstruktur der Droge einbauen. Durch die Oxidation wird eine Verbindung in der Regel besser wasserlöslich und kann daher leichter von den Nieren herausgefiltert werden. Beide oben erwähnten Schritte des Metabolismus von Ethanol und die Umwandlung von THC in 11-OH-THC beinhalten eine Oxidation (obwohl Ethanol nicht spezifisch durch Cytochrom P450 oxidiert wird).

Verschiedene Verabreichungswege von Cannabinoiden haben unterschiedliche Auswirkungen. Inhaliertes THC gelangt in die Kapillaren der Lunge, wird über die Lungenarterien in den allgemeinen Kreislauf geleitet und überwindet rasch die Blut-Hirn-Schranke. Bei oraler Einnahme wird THC dagegen im Dünndarm absorbiert und dann zur Leber transportiert, wo es von Unterklassen des Cytochroms P450 (abgekürzt CYP), insbesondere den CYP2C- und CYP3A-Enzymen, metabolisiert wird.

Diese Leberenzyme verstoffwechseln auch CBD und wandeln es in 7-OH-CBD und 6-OH-CBD um. Die Eigenschaften dieser CBD-Metaboliten sind jedoch noch relativ wenig erforscht.

Verstoffwechselung von CBD

Die Art und Weise, wie CBD mit Cytochrom P450 interagiert, ist von entscheidender Bedeutung; im Wesentlichen deaktivieren sie sich gegenseitig. Präklinische Untersuchungen zeigen, dass CBD von Cytochrom-P450-Enzymen verstoffwechselt wird und gleichzeitig als "kompetitiver Hemmstoff" für dieselben Leberenzyme wirkt. Indem es den Ort der enzymatischen Aktivität besetzt, verdrängt CBD seine chemischen Konkurrenten und hindert Cytochrom P450 daran, andere Verbindungen zu metabolisieren.

Das Ausmaß, in dem sich Cannabidiol als kompetitiver Inhibitor von Cytochrom P450 verhält, hängt davon ab, wie fest sich CBD vor und nach der Oxidation an die aktive Stelle des Stoffwechselenzyms bindet. Dies kann sehr unterschiedlich sein, je nachdem, wie - und in welcher Menge - CBD verabreicht wird, welche besonderen Eigenschaften die Person hat, die dieses Medikament einnimmt, und ob isoliertes CBD oder ein ganzpflanzliches Mittel verwendet wird.

Wenn die Dosierung von Cannabidiol niedrig genug ist, hat es keine spürbaren Auswirkungen auf die CYP-Aktivität, aber CBD kann dennoch andere Wirkungen haben. Es gibt keine eindeutig festgelegte Grenzdosis, unterhalb derer CBD keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufweist. In einem Bericht aus dem Jahr 2013 über eine klinische Studie mit Sativex von GW Pharmaceutical, einem CBD-reichen Sublingualspray aus der ganzen Pflanze, wurden bei der Verabreichung von etwa 40 mg CBD keine Wechselwirkungen mit CYP-Enzymen festgestellt. In einer späteren klinischen Studie wurde jedoch festgestellt, dass 25 mg oral verabreichtes CBD den Stoffwechsel eines Antiepileptikums erheblich blockierte.

Wie wirken sich CBD-bedingte Veränderungen der Cytochrom-P450-Aktivität auf den metabolischen Abbau von THC aus? Tierstudien deuten darauf hin, dass eine CBD-Vorbehandlung die THC-Konzentration im Gehirn erhöht. Das liegt daran, dass CBD als kompetitiver Inhibitor von Cytochrom P450 die Umwandlung von THC in seinen wirksameren Metaboliten, 11-OH-THC, verlangsamt. Folglich bleibt THC länger aktiv, aber der Höhepunkt des verlängerten Rausches wird unter dem Einfluss von Cannabidiol etwas abgeschwächt.

Andere Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Fähigkeit von CBD, den THC-Rausch abzuschwächen oder zu neutralisieren.

Grapefruit und Marihuana

Lester Bornheim, ein Forschungspharmakologe an der Universität von Kalifornien in San Francisco, war einer der ersten Wissenschaftler, der den Metabolismus von CBD untersuchte. Im Jahr 1987 erhielt er ein NIDA-Stipendium, um die Auswirkungen von Phytocannabinoiden auf Cytochrom-P450-Enzyme zu untersuchen. THC und Cannabinol (CBN) hemmen ebenfalls die CYP-Aktivität, aber CBD ist von allen untersuchten pflanzlichen Cannabinoiden der stärkste Cytochrom-P450-Deaktivator.

"Es ist ein sehr ungewöhnliches Enzym. Fast alle anderen Enzyme sind auf ein einziges Substrat ausgelegt und führen einen einzigen chemischen Prozess durch, der zu einem einzigen Produkt führt", stellte Bornheim fest, während zahlreiche Drogen Substrate für Cytochrom P450 sind, das wie ein allgemeiner Abbau-Mechanismus für eine breite Palette von exogenen und endogenen Substanzen zu funktionieren scheint.

Im Jahr 1999 sprach Bornheim auf der Jahrestagung der International Cannabinoid Research Society (ICRS) und wies auf die Möglichkeit hin, dass CBD den Stoffwechsel vieler Medikamente beeinträchtigen könnte. Ein Jahr zuvor hatte ein Team kanadischer Wissenschaftler bestimmte Verbindungen in Grapefruits identifiziert, die die Expression einiger Cytochrom-P450-Enzyme hemmen - weshalb Ärzte ihre Patienten oft davor warnen, vor der Einnahme ihrer Medikamente Grapefruits zu essen. Wie sich herausstellte, ist CBD ein stärkerer Hemmstoff für Cytochrom-P450-Enzyme als die Grapefruitverbindung Bergapten (der stärkste von mehreren Grapefruitbestandteilen, die CYPs hemmen).

Was bedeutet dies in der Praxis für einen medizinischen Marihuana-Patienten, der eine CBD-reiche Behandlung erhält und einen verschreibungspflichtigen Blutverdünner wie z. B. Warfarin einnimmt? CBD verringert den enzymatischen Abbau von Warfarin und verlängert dadurch dessen Wirkdauer und Effekt. Eine Person, die ein CBD-haltiges Produkt einnimmt, sollte genau auf Veränderungen des Warfarin-Blutspiegels achten und die Dosierung nach Anweisung ihres Arztes entsprechend anpassen.

Krebs und Epilepsie

Bei der Krebsbehandlung ist die genaue Dosierung der Chemotherapie äußerst wichtig; die Ärzte kämpfen oft darum, die maximale Dosis zu finden, die nicht katastrophal toxisch wirkt. Viele Chemotherapeutika werden durch CYPs oxidiert, bevor sie inaktiviert oder ausgeschieden werden. Das bedeutet, dass bei Patienten, die CBD einnehmen, dieselbe Chemotherapiedosis zu höheren Blutkonzentrationen führen kann. Wenn CBD den Cytochrom-vermittelten Metabolismus der Chemotherapie hemmt und keine Dosisanpassung vorgenommen wird, könnte sich der Chemotherapeutika-Wirkstoff im Körper in hochtoxischen Konzentrationen anreichern.

Im Großen und Ganzen gibt es jedoch nur wenige Berichte über unerwünschte Wechselwirkungen zwischen Cannabinoiden und Arzneimitteln bei den vielen Krebspatienten, die Cannabis verwenden, um mit den starken Nebenwirkungen der Chemotherapie fertig zu werden. Es ist möglich, dass ganzpflanzliches Cannabis mit seinen reichhaltigen kompensatorischen Synergien anders wirkt als das isolierte CBD, das in den meisten Forschungseinrichtungen verabreicht wird. Außerdem könnten die zytoprotektiven Wirkungen der Cannabinoide einen Teil der chemotherapeutischen Toxizität abmildern.

Bei einigen Epilepsiepatienten gab es Probleme mit der Wechselwirkung von CBD mit ihren Medikamenten gegen Krampfanfälle. Eine kleine klinische Studie am Massachusetts General Hospital, an der Kinder mit refraktärer Epilepsie teilnahmen, ergab, dass CBD die Plasmaspiegel und die langfristigen Blutkonzentrationen von Clobazam, einem Antikonvulsivum, und Norclobazam, einem aktiven Metaboliten dieses Medikaments, erhöht. Bei der Mehrheit dieser Kinder musste die Clobazam-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert werden. Da sowohl Clobazam als auch CBD durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden, ist eine Arzneimittelwechselwirkung nicht überraschend. Die im Mai 2015 veröffentlichte Studie kam zu dem Schluss, dass "CBD eine sichere und wirksame Behandlung der refraktären Epilepsie bei Patienten ist, die erhalten." Der Bericht betonte aber auch, wie wichtig die Überwachung der Blutspiegel von Clobazam und Norclobazam bei Patienten ist, die sowohl CBD als auch Clobazam einnehmen.

Dr. Bonni Goldstein hat Fälle beobachtet, in denen kleine Dosen von Cannabisölkonzentraten mit hohem CBD- und niedrigem THC-Gehalt die Anfallsleiden zu verschlimmern schienen, anstatt sie zu lindern. Wie konnte dies angesichts der bekannten anti-epileptischen Eigenschaften von CBD passieren?

Eine Untersuchung von Lester Bornheim und seinen Kollegen aus dem Jahr 1992 zeigte, dass CBD einige Cytochrom-P450-Enzyme in geringeren Dosen hemmt, als es für die antiepileptische Wirkung von CBD erforderlich ist. Das bedeutet, dass eine bestimmte CBD-Dosis die Verarbeitung eines vom Patienten eingenommenen Antiepileptikums verändern könnte, dass diese CBD-Menge aber möglicherweise nicht ausreicht, um selbst eine antiepileptische Wirkung zu erzielen. Der Ratschlag, den einige Ärzte in dieser Situation geben, mag kontraintuitiv erscheinen: Erhöhen Sie die CBD-Dosis - fügen Sie vielleicht sogar etwas mehr THC (oder THCA, die rohe, unerhitzte, nicht psychoaktive Version von THC) hinzu - und dies kann die Anfallskontrolle wirksamer machen.

Rätselhafte Enzyme

Aber warum sollte die Verhinderung des Abbaus eines Antiepileptikums dessen Wirkung verringern? Je nach Medikament gibt es eine Reihe von möglichen Antworten. Der Wirkstoff des Medikaments (die Chemikalie, die eine antiepileptische Wirkung ausübt) kann ein Abbauprodukt des eingenommenen Medikaments sein. Durch die Verlangsamung des Stoffwechsels des ursprünglichen Medikaments würde CBD also dazu führen, dass dieses Medikament weniger aktiv ist.

Andere Erklärungen sind denkbar. Wenn zum Beispiel die Aktivität bestimmter CYPs verlangsamt wird, könnte das Medikament über einen anderen Stoffwechselweg abgebaut werden, dessen Produkte dann die Wirkung des Medikaments beeinträchtigen könnten. Vielleicht ist aber auch die Hemmung von CYPs nicht die vorherrschende Art und Weise, wie CBD mit bestimmten Antiepileptika interagiert.

Um die Sache noch komplizierter zu machen, enthüllte ein Vortrag von Dr. Kazuhito Watanabe auf der Tagung der International Cannabinoid Research Society 2015 in Nova Scotia vorläufige Beweise dafür, dass Cannabidiol die Aktivität einiger Cytochrom-P450-Enzyme "induzieren", d. h. verstärken kann. (Bei der Induktion eines Proteins wird die Transkription der entsprechenden mRNA erhöht, was zu einer verstärkten Synthese des Proteins führt). Dies deutet darauf hin, dass CBD den Abbau anderer Drogen entweder erhöhen oder verringern kann. Auch hier kommt es auf die jeweilige Droge und die verwendete Dosierung an.

Alle pharmazeutischen, nutrazeutischen oder grünen Pläne zur Nutzung des therapeutischen Potenzials von CBD müssen mit der Tatsache rechnen, dass Cannabidiol verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme in der Leber sowohl inaktivieren als auch verstärken kann - und dies kann sich potenziell auf eine breite Palette von Medikamenten auswirken. Wechselwirkungen mit Medikamenten sind besonders wichtig, wenn lebensrettende oder sinnstiftende Medikamente, Medikamente mit engen therapeutischen Fenstern oder Medikamente mit starken Nebenwirkungen eingenommen werden. Insbesondere diejenigen, die hohe Dosen von CBD-Konzentraten und -Isolaten verwenden, sollten dies beim Mischen von Arzneimitteln bedenken.